网站首页 每日要闻头条快讯纪实现场专题报道社会热点就案说法海疆之声 成为会员
成为会员诗坛荟萃焦点网谈生态环境热点追踪群众来信乡村振兴企业风采监督与法名人字画人物·访谈关注民生人民视点文化·旅游科技前沿快闪中国深度观察名医·健康关于我们免责声明联系我们 人员查询
每日新闻网 > 专题报道 > 专家点评Science | 樊嘉/高强/张晓明/郭国骥合作揭示B细胞在肿瘤微环境中的早期滤泡外应答

专家点评Science | 樊嘉/高强/张晓明/郭国骥合作揭示B细胞在肿瘤微环境中的早期滤泡外应答

来源：BioArt | 时间：2024-05-06 14:28:24 | 点击：15168

评论丨Stephen L. Nutt（澳大利亚科学院院士）


B细胞作为适应性免疫的关键组成部分，在体液免疫应答和抗体产生方面发挥着至关重要的作用【1】， B细胞在生发中心（germinal center，GC）【2】或滤泡外（extra-follicular，EF）【3, 4】的发育分化，经历抗原激活、体细胞高频突变、同种型转换、亲和成熟和克隆扩增等一系列复杂过程，最终发展为记忆B细胞或终末分化的浆细胞。在肿瘤微环境中，B细胞通常和T细胞相互作用聚集在三级淋巴结构 (tertiary lymphoid structures，TLSs)【5】。尽管有大量报道【6-8】称EF应答在自身免疫疾病和慢性感染中发挥重要作用。但EF应答在肿瘤微环境中是否存在、与GC应答的差异性、空间分布特征、临床意义及潜在的调控机制等方面的认识仍知之甚少。此外，B细胞在不同癌种的肿瘤微环境中发挥抗肿瘤【9-11】或促肿瘤【12-14】作用仍存在广泛争议。近来泛癌尺度的肿瘤微环境免疫细胞的相关研究, 为系统性地探究B细胞异质性和功能多样性开辟了新的道路。

2024年5月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授合作在Science上发表了题为A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers的研究论文，结合单细胞转录组、 B细胞受体免疫组库和表观基因组的多组学数据，系统性地刻画了肿瘤浸润性B细胞的异质性、动态分化和表观调控机制。创新地揭示了肿瘤微环境中广泛存在的EF应答的癌种偏好性、空间定位特征、临床意义及潜在的诱导调控机制。


在这项研究中，研究者通过整合自测数据（69.24%）和公共数据共20个癌种的269例患者共计477例样本的B细胞单细胞转录组，利用聚类分析发现B细胞可分为15大群，其中四个新的亚群为首次报道，包括IFIT3+炎症B细胞、HSPA1A+应激B细胞、DUSP4+非典型记忆B细胞和pre_GCB细胞。同时还发现，肿瘤浸润的浆细胞在多个层面的存在异质性，可分为10个不同的亚群。重要的是，浆细胞的分化主要来源于GC和EF应答两种不同途径，并且具有明显的癌种偏好性。例如，肝癌主要由EF应答驱动，而结直肠癌则主要由GC应答驱动。研究者还深入比较了这两种来源的浆细胞在转录组、BCR免疫组库和表观遗传调控等方面的差异。通过单细胞轨迹算法、流式细胞和多重免疫荧光标记等技术，阐明了EF来源浆细胞的早期应答特征，而GC来源的浆细胞则呈现出晚期应答特征。

研究者进一步聚焦EF来源浆细胞的前体细胞——DUSP4+非典型记忆（AtM）B细胞，细致的描绘了其在肿瘤中的表型、功能、空间定位和调控机制。研究发现，AtM B细胞表现为耗竭和旁观的表型，分泌识别自身抗原的抗体，并且其分化途径独立于GC。研究还揭示了AtM B细胞与早期不成熟的TLSs相关，定位于不成熟TLSs的中心，在成熟TLSs中迁移到外周（滤泡外）。进一步发现，PD1HiCD4+Tph细胞（外周辅助T细胞）与AtM B细胞在空间上共定位，并通过IL21-IL21R轴诱导AtM B细胞分化。

最后，研究者通过单细胞代谢通路分析、非靶向质谱和体外诱导等技术，发现谷氨酰胺衍生的代谢物α-酮戊二酸会增加B细胞的H3K27三甲基化，激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1（mTORC1）信号通路，促进AtM B细胞相关转录因子Tbet和BATF的表达，促进AtM B细胞分化。功能研究发现，AtM B 细胞获得了抑制T细胞的免疫调节功能，最终导致免疫抑制的肿瘤微环境形成，在多个癌种的临床队列中，AtM B 细胞与较差的临床预后和免疫治疗抵抗显著相关。

综上，这项工作创新性的描绘了肿瘤相关B细胞的转录组、BCR免疫组库和表观组的单细胞多组学图谱，并深入分析了B细胞分化成浆细胞的不同路径、癌种特异性、分子特征、空间定位、潜在诱导机制及临床相关性，为后续B细胞研究提供了重要参考以及靶向B细胞的肿瘤免疫治疗提供新的思路。

图1. 研究设计示意图。

值得一提的是，针对这项研究，Science同期发表了澳大利亚墨尔本大学和WEHI研究所Stephen L. Nutt教授（澳大利亚科学院院士）的评述：“本研究无偏移的解码了B细胞在肿瘤微环境中存在两种不同的成熟分化轨迹，并证明了这种分化具有癌种特异性和代谢表观调控机制。这一发现揭示了体液免疫在肿瘤免疫中的复杂作用，阐明了B细胞的分化轨迹及其所在肿瘤微环境的综合特征，共同决定了肿瘤的临床预后和疗效。该研究提示了激发肿瘤特异性B细胞反应的治疗价值，并为开发新型免疫疗法提供了坚实的理论支持。”


复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授为本文通讯作者。复旦大学博士生马家强、吴英成、杨旭鹏、硕士生张天成和浙江大学博士生马立枫为共同第一作者。本研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李党生研究员、复旦大学施思教授和王玉龙教授、上海交通大学黄陈教授、苏州血液中心汤龙海教授和王明元教授的支持。

复旦大学高强教授诚聘博士后（详见bioart人才：复旦大学高强教授课题组招聘博士后）。高强教授是国家级高层次人才项目获得者、国家万人计划、国家优青，复旦大学附属中山医院院长助理、肝外科副主任、主任医师、教授、博导，以及复旦大学生物医学研究院和表型研究院双聘PI。博士后税前年薪30-60万，聘期内享受我院科研业绩奖励，工作突出者待遇从优，给予额外补助和津贴，出站后提供就业岗位。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历


原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.adj4857

制版人：十一


参考文献



1. C. M. Laumont, B. H. Nelson, B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity. Cancer Cell 41, 466-489 (2023).
2. H. W. King et al., Single-cell analysis of human B cell maturation predicts how antibody class switching shapes selection dynamics. Science Immunology 6,  (2021).
3. M. C. Woodruff et al., Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol 21, 1506-1516 (2020).
4. S. A. Jenks, K. S. Cashman, M. C. Woodruff, F. E. Lee, I. Sanz, Extrafollicular responses in humans and SLE. Immunol Rev 288, 136-148 (2019).
5. W. H. Fridman et al., B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome. Nat Rev Clin Oncol 19, 441-457 (2022).
6. M. P. Cancro, Age-Associated B Cells. Annu Rev Immunol 38, 315-340 (2020).
7. J. W. Austin et al., Overexpression of T-bet in HIV infection is associated with accumulation of B cells outside germinal centers and poor affinity maturation. Sci Transl Med 11,  (2019).
8. S. Wang et al., IL-21 drives expansion and plasma cell differentiation of autoreactive CD11c(hi)T-bet(+) B cells in SLE. Nat Commun 9, 1758 (2018).
9. B. Yang et al., An Asia-specific variant of human IgG1 represses colorectal tumorigenesis by shaping the tumor microenvironment. J Clin Invest 132,  (2022).
10. R. D. Mazor et al., Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors. Cell 185, 1208-1222 e1221 (2022).
11. Y. Lu et al., Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity. Cell 180, 1081-1097 e1024 (2020).
12. F. Z. Ouyang et al., Dendritic cell-elicited B-cell activation fosters immune privilege via IL-10 signals in hepatocellular carcinoma. Nat Commun 7, 13453 (2016).
13. S. Y. Yang et al., Characterization of Organ-Specific Regulatory B Cells Using Single-Cell RNA Sequencing. Front Immunol 12, 711980 (2021).
14. X. Xiao et al., PD-1hi Identifies a Novel Regulatory B-cell Population in Human Hepatoma That Promotes Disease Progression. Cancer Discov 6, 546-559 (2016).

（可上下滑动阅览）




BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

中国生物化学与分子生物学会

学术交流，组织建设，科普活动

12篇原创内容

公众号

中国生物物理学会

中国生物物理学会官方订阅号，为BSC会员及生物物理领域专业人士服务。

420篇原创内容

公众号

细胞世界

作为中国细胞生物学学会官方科普宣传平台，定期发布细胞生物学领域科普图文、视频，及学会动态资讯，树立学会科普品牌形象，扩大学会影响力，提高公众科学素养。

153篇原创内容

公众号

中国免疫学会

中国免疫学会对外信息展示平台，包括学会基本信息、组织机构、学术会议通知、学术交流纪要、会员信息、期刊相关信息等。

公众号


BioART友情合作伙伴
（*排名不分先后）

华安生物

1. 12000余种精品抗体现货（重组兔单抗、兔多抗、小鼠单抗等） 2. 斑马鱼抗体系列 3. 抗体检测相关试剂 4. 支原体检测试剂盒 5. Elisa试剂盒 6. 抗体小包装组合 7. 抗体制备及相关服务，关注了解更多信息。

4篇原创内容

公众号

义翘神州

北京义翘神州科技股份有限公司主要从事生物试剂研发、生产、销售并提供技术服务的生物科技公司。主要业务包括重组蛋白、抗体、基因和培养基等产品，以及重组蛋白、抗体的开发和生物分析检测等服务。

61篇原创内容

公众号

联科生物

联科生物是研发生产高品质ELISA和流式荧光抗体产品的国家高新技术企业和民族领导品牌，率先自主研发、生产业界领先的一步法ELISA试剂盒并提供专业的ELISA检测服务和流式检测服务。

382篇原创内容

公众号

博奥龙Biodragon

官方热线：400-921-8278 专业从事抗体制备相关产品及技术服务、科研蛋白与抗体、诊断试剂原料以及抗体应用产品研发与销售的高新技术企业。

53篇原创内容

公众号

表观生物

关注表观生物，获取表观遗传学等最新研究思路，前沿资讯和国际动态。

55篇原创内容

【作者： BioArt】

评论
全部评论
2024
05/06
14:28
BioArt
浏览量： 15168
大字号


友情链接

  • 人民网
  • 海彊之声
  • 小红书
  • 中国长安网
  • 海外网
  • 中国警察网
  • 中国经济网
  • 中国老区网
  • 新华网
  • 中国台湾网
  • 中国政府网
  • 中国经济网
  • 中国新闻网
  • 每日新闻网
  • 光明网
  • 央视网
  • 法制网
  • 中国青年网
  • 求是网

    • 关于我们         联系我们         免责声明         人员查询

    • 扫码看全网内容

    地址：北京市海淀区定慧西里乙18号 联系电话：电话/传真010-88117470 010–52463177 18611141167(微信同号)邮箱1026329972@qq.com (每日新闻) 内线800转108
    网站备案/许可证工信部：京ICP备2025111695号 京公网安备 11010802027822号 信息网络传播视听节目许可证：0110537号
    每日新闻网http://www.everyday-news.cn/提供最新国内外新闻及新闻资讯
    每日新闻网秉承“新闻视野、文化视角、思想深度、理论高度、脚踏实地”的理念，运用互联网的快速传播技术和丰富的移动链接平台，每日新闻网正确引导社会思想意识，传播优秀文化，凝聚民族精神，彰显快速展示网络舆论的优势。